2月24日，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的注射用德曲妥珠單抗在國(guó)內(nèi)上市，這是該藥在中國(guó)首次獲批，為治療乳腺癌提供了新的藥物選擇。

近兩年，ADC藥物在醫(yī)藥行業(yè)火出圈，成為創(chuàng)新藥企的必爭(zhēng)之地。國(guó)內(nèi)大多數(shù)創(chuàng)新藥企都對(duì)此有所布局，且研發(fā)成果逐漸受到國(guó)際認(rèn)可。

在過(guò)去一年半的時(shí)間里，該領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)已斬獲超過(guò)180億美元的“出海”戰(zhàn)績(jī)。今年，該領(lǐng)域的交易案例更是明顯提速，2月份已完成兩宗交易。

(相關(guān)資料圖)

ADC藥物，為何這么牛？

又一款“ADC超級(jí)神藥”來(lái)了

德曲妥珠單抗，即優(yōu)赫得（英文商品名：Enhertu）。這是一款靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），已在海外獲批多種適應(yīng)癥，被稱(chēng)為“ADC超級(jí)神藥”。

本次在中國(guó)獲批，適應(yīng)癥為“單藥適用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者”。

通俗來(lái)說(shuō)，該藥的作用機(jī)理是通過(guò)抗體精準(zhǔn)識(shí)別體內(nèi)表達(dá)癌細(xì)胞的HER2靶點(diǎn)，然后派藥物進(jìn)入癌細(xì)胞，釋放化療藥，擊殺癌細(xì)胞及其附近的潛在病變細(xì)胞。

去年4月份，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)將德曲妥珠單抗納入突破性治療品種。之后不久，就將該藥的上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審評(píng)。

這款藥有多引人注目？早在2019年，阿斯利康與第一三共達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)69億美元的合作，目的就是在全球范圍內(nèi)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)推廣該藥。

該藥在最近做的三期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽(yáng)性不可切除和（或）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，與恩美曲妥珠單抗相比，德曲妥珠單抗將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了72%。

也就是說(shuō)，用過(guò)其他化療藥卻仍然沒(méi)辦法壓制住的乳腺癌，德曲妥珠單抗不但可能有辦法，而且還大概率比另一款藥效果更好。

去年8月，CDE還受理了德曲妥珠單抗在中國(guó)的第二個(gè)適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，擬用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)乳腺癌成人患者。

什么是ADC藥物？

至今醫(yī)學(xué)界對(duì)癌癥還沒(méi)有比較好的根治手段，這是因?yàn)樵谥委熁颊叩倪^(guò)程中容易“殺敵一千，自損八百”。

因此，近些年全球范圍內(nèi)的創(chuàng)新藥研發(fā)方向，大多數(shù)是朝著“精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞、精準(zhǔn)釋放藥物、減少自身?yè)p傷”這一目標(biāo)努力。

在此背景下，ADC藥物應(yīng)運(yùn)而生，被稱(chēng)為新一代“抗癌神藥”，有著“智能生物導(dǎo)彈”和“魔法子彈”之稱(chēng)。這些稱(chēng)呼，足以表明ADC藥物在治療惡性腫瘤方面的精準(zhǔn)和智能。

ADC藥物，即抗體偶聯(lián)藥物，由單克隆抗體、偶聯(lián)鏈和細(xì)胞毒性小分子三部分組成，是一種融合了小分子藥物細(xì)胞毒性和抗體靶向作用的強(qiáng)效抗癌藥物。

其主要作用機(jī)理，是利用抗原與抗體的特異性，將細(xì)胞毒藥物定向遞送到腫瘤病灶，具有超強(qiáng)的靶向腫瘤殺傷效果和能力。

相比其他傳統(tǒng)化療藥，ADC藥物的主要特點(diǎn)是對(duì)正常細(xì)胞的損傷較少，不會(huì)導(dǎo)致患者使用傳統(tǒng)化療藥后出現(xiàn)的高毒副作用。

除此之外，它的智能還體現(xiàn)在——傳統(tǒng)化療只針對(duì)高活躍癌細(xì)胞，而ADC藥物不僅滅殺活躍度高的分裂期癌細(xì)胞，也可以殺死“潛伏”的休眠期癌細(xì)胞或狡猾的腫瘤干細(xì)胞。因此，使用ADC藥物，更能降低癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

從ADC藥物的研發(fā)歷史進(jìn)程來(lái)看，其大概經(jīng)歷過(guò)三代迭代。

第一代ADC藥物的抗原特異性低、毒性載荷不夠強(qiáng)。為了改進(jìn)毒性載荷不夠的缺點(diǎn)，第二代藥物采用了毒性更強(qiáng)大的小分子，但代謝物容易在患者血液中造成較大的毒副作用。為此，第三代藥物采用位點(diǎn)特異性偶聯(lián)的方法，使藥物在體內(nèi)更容易代謝和排出體外。

創(chuàng)新藥企的必爭(zhēng)之地

隨著癌癥病人的攀升和研發(fā)技術(shù)的不斷突破，ADC藥物廣受青睞，成為知名創(chuàng)新藥企的必爭(zhēng)之地。

有條件研發(fā)的藥企浩浩湯湯地加入研發(fā)大隊(duì)，沒(méi)有條件的藥企則不惜重金收購(gòu)，甚至還有藥企“兩條腿走路”。

ADC藥物在資本市場(chǎng)上有多受歡迎？有個(gè)收購(gòu)案例足以證明——為了拿下ADC藥物Trodelvy（靶向Trop-2治療乳腺癌）的商業(yè)化權(quán)利，2020年，吉利德花費(fèi)210億美元將Immunomedics納入麾下。

當(dāng)時(shí)這筆收購(gòu)曾一度在醫(yī)藥行業(yè)造成轟動(dòng)，是那一年交易金額最大的醫(yī)藥并購(gòu)案，但大多數(shù)分析師卻認(rèn)為這是一筆不虧的生意。事實(shí)證明，該療法的市場(chǎng)前景確實(shí)廣闊：2021年，就為吉利德帶來(lái)了3.8億美元的銷(xiāo)售額。

去年6月份，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)云頂新耀Trop2 ADC療法注射用戈沙妥珠單抗（Trodelvy；IMMU-132）上市。這款藥的原研藥歸屬，正是上述為此花重金收購(gòu)的吉利德。為了獲得這款藥的國(guó)內(nèi)獨(dú)家許可，云頂新耀和吉利德簽下了8.35億美元的協(xié)議。

到目前為止，已獲批上市的ADC藥物還是稀缺資源，但市場(chǎng)前景廣闊。

從二十多年前，全球第一款A(yù)DC藥物Mylotarg（由輝瑞研發(fā)）上市至今，已經(jīng)批準(zhǔn)上市的ADC藥物還不到20款。

而這不到20款的藥物，卻在2022年貢獻(xiàn)了接近70億美元的銷(xiāo)售額。根據(jù)中信證券的預(yù)測(cè)，到2026年，預(yù)計(jì)全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模有望超過(guò)400億美元（人民幣近3000億元）。

國(guó)內(nèi)研發(fā)加速開(kāi)花結(jié)果

目前國(guó)內(nèi)獲批上市的 ADC 藥物不多。除了剛獲批的德曲妥珠單抗，還有羅氏的恩美曲妥珠單抗、Seagen和武田的維布妥昔單抗、輝瑞的奧加伊妥珠單抗、榮昌生物的維迪西妥單抗和 Immunomedics（吉利德子公司）的戈沙妥珠單抗等。

2021年6月，榮昌生物的維迪西妥單抗獲批上市，這是國(guó)內(nèi)第三個(gè)獲批的ADC抗體藥物，也是首個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC藥物。

不久后，榮昌生物與Seagen（西雅圖基因）達(dá)成開(kāi)發(fā)和商業(yè)化維迪西妥單抗的全球獨(dú)家許可協(xié)議，Seagen表示將付出2億美元首付款和最高24億美元的里程碑付款，刷新了當(dāng)時(shí)中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)單品種海外授權(quán)交易的最高紀(jì)錄。

為了爭(zhēng)奪這片未來(lái)的新藍(lán)海，國(guó)內(nèi)擁有較強(qiáng)創(chuàng)新藥研發(fā)能力的藥企大多數(shù)都已入局。

據(jù)e公司記者不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)擁有ADC藥物在研管線(xiàn)的藥企有恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、科倫藥業(yè)、君實(shí)生物、浙江醫(yī)藥、復(fù)旦張江、樂(lè)普生物、豪森藥業(yè)、百奧泰、東曜藥業(yè)、多禧生物和上海美雅珂等等。

隨著更多藥企加速跑馬圈地和藥物研發(fā)提速，更多ADC藥物的上市進(jìn)程已被按下快進(jìn)鍵。

國(guó)內(nèi)ADC領(lǐng)域的產(chǎn)品和技術(shù)越來(lái)越受?chē)?guó)際認(rèn)可。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在過(guò)去的一年半時(shí)間里，國(guó)內(nèi)共有多款A(yù)DC藥物實(shí)現(xiàn)“出海”，交易總金額達(dá)到180億美元。

今年以來(lái)，國(guó)內(nèi)ADC藥物領(lǐng)域更是資本動(dòng)作不斷。

2月23日，樂(lè)普生物和康諾亞共同宣布，與阿斯利康就潛在世界首創(chuàng)Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物CMG901達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)許可協(xié)議，由樂(lè)普生物和康諾亞合資設(shè)立的KYM Biosciences Inc.將獲得6300萬(wàn)美元的預(yù)付款和超過(guò)11億美元的潛在額外研發(fā)和銷(xiāo)售相關(guān)的里程碑付款，以及高達(dá)低雙位數(shù)的分層特許權(quán)使用費(fèi)。

在此的十天前（2月13日），石藥集團(tuán)宣布，附屬公司石藥巨石生物與Corbus Pharmaceuticals就其N(xiāo)ectin-4 ADC藥物SYS6002在美國(guó)等國(guó)家的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化訂立獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，授權(quán)金額有望達(dá)到6.93億美元。