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(資料圖)

越來越多的創(chuàng)新藥尋求出海合作，然而這不是終點，也并非坦途。

2023年2月16日，生物藥企諾誠健華（688428.SH）披露，收到跨國藥企渤健的通知，雙方的一款藥品海外授權(quán)（license out）合作，宣告終止。

合作的藥品是諾誠健華的奧布替尼，已在國內(nèi)上市，并納入醫(yī)保目錄。渤健獲得該藥物在多發(fā)性硬化癥領域的全球獨家權(quán)利等。如今交易半途終止，業(yè)內(nèi)稱諾誠健華遭“退貨”。

由于觀察到肝損傷病例，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）叫停了奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)的II期臨床研究。業(yè)內(nèi)多有猜測這是兩者合作終止的源頭。不過，諾誠健華回應《財經(jīng)·大健康》，“兩者之間沒有關聯(lián)?！?/strong>

隨著雙方合作終止，諾誠健華“重獲”這些全球權(quán)利。

對于“重獲”，投資者不買賬。消息一出，2月16日諾誠健華在科創(chuàng)板跌了18.37%，港股諾誠健華（9969.HK）跌27.34%。截至2月20日收盤，該公司科創(chuàng)板、港股股價仍然低迷。

雙方的合作中，渤健打給諾誠健華的首付款是1.25億美元，已全額支付。2月17日，諾誠健華回應投資者，上述協(xié)議終止后，不會影響該協(xié)議首付款1.25億美元及其他相關已確認收入，不會對現(xiàn)有研發(fā)管線及商業(yè)化產(chǎn)品造成重大影響。相關權(quán)益過渡將在90日內(nèi)完成。

諾誠健華方面對“退貨”一說表示并不完全認同，表示雙方交易是從法律層面上“便利而終止”(Terminate for Convenience)。此次涉事品種奧布替尼已于2021年底納入國家醫(yī)保目錄，諾誠健華回應《財經(jīng)·大健康》，此番風波不會影響該品種的醫(yī)保存續(xù)。

被美國FDA叫停的試驗

一年半前，2021年7月，渤健和諾誠健華的這一合作很風光。1.25億美元首付款，最多8.125億美元的潛在臨床開發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款。這筆首付款讓2021年諾誠健華營業(yè)收入暴增至10.43億元。

然而，兩個月前，2022年12月24日諾誠健華披露，美國FDA叫停了奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)的II期臨床研究。是因為觀察到有限數(shù)目的藥物導致肝損傷的病例，患者在停用奧布替尼后，監(jiān)測肝損傷的實驗室數(shù)值升高均可逆轉(zhuǎn)。

最終，四天前，兩家確定分手。

截至2022年12月24日，上述該臨床研究已完成了大部分的受試者招募。美國以外地區(qū)的招募暫停，完成超過70天研究的受試者繼續(xù)參與研究，使用奧布替尼70天或更短的受試者中止用藥。

對于奧布替尼II期研究是否有可能恢復進行，2月20日諾誠健華相關人士稱，目前公司正和美國FDA積極溝通，1月份已經(jīng)提交了多發(fā)性硬化臨床試驗方案調(diào)整。

美國FDA已批準的治療多發(fā)性硬化癥的26個治療藥物中，其中24個治療藥物的說明書中，包含了諸如“肝毒性”“肝損傷”“肝功能損害”“肝毒性”“自身免疫性肝炎”等不良反應的描述。已經(jīng)上市的多數(shù)有關多發(fā)性硬化癥的治療藥物，也需要定期進行轉(zhuǎn)氨酶水平監(jiān)測，以預防潛在肝功能相關副作用。

諾誠健華方面表示，奧布替尼在此前的臨床試驗中，安全性良好，不良反應大部分是1-2級。

奧布替尼除多發(fā)性硬化癥，目前還開展了針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的進一步臨床試驗，以及用于原發(fā)性血小板減少癥、用于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的II期臨床研究正在進行當中。

諾誠健華對奧布替尼很重視，這是該公司第一款上市的藥物，是主要產(chǎn)品。在國內(nèi)上市獲批的適應癥是淋巴瘤領域，屬于1.1類新藥，獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”專項支持。

2023年2月16日諾誠健華披露，奧布替尼治療多發(fā)性硬化癥的II期臨床研究，公司預計二季度會公布中期分析結(jié)果。

在中國，醫(yī)保報銷不受影響

不少中國的患者，已經(jīng)使用過奧布替尼。

2021年底，奧布替尼被納入國家醫(yī)保目錄，帶來銷售額持續(xù)快速增長。2022年第三季度，奧布替尼銷售額為1.83億元，相較第二季度環(huán)比增長64%。2022年1月-9月，奧布替尼銷售額為4億元，較上年同期增長129%。

奧布替尼能在兩年前獲批上市，得益于國家藥監(jiān)局的優(yōu)先審評。

優(yōu)先審評審批的范圍包括使用先進制劑技術、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的藥品注冊申請。申請時，基于當時兩項臨床試驗的安全性及有效性數(shù)據(jù)，奧布替尼按“具有明顯治療優(yōu)勢創(chuàng)新藥”納入優(yōu)先審評程序。在2020年12月獲得國家藥監(jiān)局附條件批準上市，用于治療兩項血液腫瘤治療——復發(fā)或難治性MCL（套細胞淋巴瘤）和復發(fā)或難治性CLL/SLL（慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤）。

不過，這個批準所附的條件是，諾誠健華需要在奧布替尼上市后完成III期確證性臨床試驗后，才能獲得完全批準。截至2022年11月，確證性臨床試驗正在進行中。

作為對比，2021年上半年，進醫(yī)保之前，奧布替尼銷售收入1.01億元；進醫(yī)保后，2022上半年，奧布替尼實現(xiàn)營收2.17億元，同比增長115%。

對于后續(xù)醫(yī)保情況，考慮到奧布替尼針對的適應癥很多，海外涉及肝損傷風波的是自身免疫性疾病適應癥，諾誠健華方面回應《財經(jīng)·大健康》記者稱，“淋巴瘤和自免是兩個不同領域，目前奧布替尼在國內(nèi)獲批的是淋巴瘤適應癥，完全不會影響醫(yī)保存續(xù)”。

由于奧布替尼在中國適應癥屬于淋巴瘤領域，而海外肝損傷風波則屬于自身免疫性疾病的治療，這是兩個不同的領域，由此，諾誠健華方面回應稱，目前不需要向中國藥品監(jiān)管部門補充提供新的數(shù)據(jù)。

此前，跨國公司賽諾菲的BTK抑制劑Tolebrutinib，同樣因肝損傷問題，III期研究被美國FDA暫停，接受治療不到60天的參與者將停止給藥。

后續(xù)賽諾菲調(diào)整了臨床試驗方案，在入組患者中將以前存在肝功能障礙的患者排除，并且增加對患者肝功能的檢測頻率。調(diào)整后的Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗得以繼續(xù)招募患者。

諾誠健華方面認為，基于奧布替尼在多種自身免疫性疾病臨床試驗中取得的臨床數(shù)據(jù)，公司對此款藥物依然充滿信心，并將加速推進全球臨床開發(fā)。

手握突破性療法，依然無法扭虧

作為諾誠健華的首款商業(yè)化產(chǎn)品，奧布替尼可以說是“一藥撐起半邊天”。

根據(jù)諾誠健華2022年三季報數(shù)據(jù)，奧布替三季度銷售額為4億元，總營收4.4億元，也就是說，奧布替尼這一款藥物的創(chuàng)收，占公司營收比重約九成。

諾誠健華方面稱，此次風波后，奧布替尼國內(nèi)的市場拓展并不受影響。

作為一家未盈利的生物藥企，1月底，諾誠健華的財務部門初步測算，2022年虧損規(guī)模在9.1億元左右，與上一年同期相比，虧損增加1309.8%。諾誠健華與上年相比，2022年研發(fā)投入增長約27%，加上人民幣對美元匯率波動，多因素導致虧損擴大。

截至2021年12月31日，諾誠健華組建了超過230人的商業(yè)化團隊，全面推廣奧布替尼，覆蓋全國數(shù)百家醫(yī)院。此次與渤健合作終止后，諾誠健華表示，接下來會繼續(xù)尋找合作伙伴。

即便是國內(nèi)市場，奧布替尼也面臨著強勁對手。截至2021年年底，在中國獲批上市的BTK抑制劑共三款，除奧布替尼，還有強生公司的伊布替尼、百濟神州的澤布替尼，獲批時間分別在2017年8月和2020年6月，比諾誠健華都早。

三款藥的獲批適應癥相仿，而且均進入了醫(yī)保。在2021年，中國市場銷售額是強生公司的伊布替尼最高，9.48億元，澤布替尼6.45億元，而諾誠健華的奧布替尼銷售額較低，2.15億元。按2021年中國市場份額來看，強生公司占比過半，而諾誠健華的奧布替尼市場占比11.9%。

況且，與跨國藥企達成合作又被退回，時常會發(fā)生，與其他合作終止案例相比，諾誠健華不算慘。

2022年12月1日，跨國藥企禮來稱，公司已終止了信迪利單抗在中國以外地區(qū)的協(xié)議，并在10月份將該權(quán)益重新交還給信達生物。

這件事始于兩年前，2020年8月，禮來與信達生物進一步擴大信迪利單抗的合作范圍，禮來支付2億美元的預付款，并承諾潛在里程碑付款8.25億美元，獲得信迪利單抗中國境外獨家權(quán)利。隨后，2021年3月，禮來向FDA遞交上市申請。

2022年3月24日，美國FDA未批準信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細胞肺癌患者一線治療的新藥上市申請，原因是，禮來僅使用了信迪利單抗在中國地區(qū)進行的關鍵臨床數(shù)據(jù)，也就是說，將實驗療法與過時的方案進行比較。

因為被拒絕，信達生物未獲得任何潛在里程碑付款。

中國生物醫(yī)藥企業(yè)達成大額海外授權(quán)的案例將越來越多，意外也許會經(jīng)常性發(fā)生，但是海外授權(quán)是條好的通路。

最近就接連成就兩樁。2月13日，恒瑞醫(yī)藥公告與TREELINE BIOSCIENCES達成協(xié)議；同日，石藥集團發(fā)布公告，附屬公司巨石生物已與Corbus Pharmaceuticals訂立獨家授權(quán)協(xié)議；2月14日，和鉑醫(yī)藥也宣布與Cullinan Oncology簽訂授權(quán)及合作協(xié)議。

一位投資人告訴《財經(jīng)·大健康》，整體而言，對這類交易有充足的信心，但是這份信心的前提就是，中國生物醫(yī)藥企業(yè)的水準要足夠好，得有充分的能力嵌入到全球產(chǎn)業(yè)鏈之中。