10月27日早盤，受HPV疫苗臨床征求意見稿的影響，智飛生物(300122)等相關(guān)個股遭遇“突襲”，全天振幅達(dá)到18.75%。最終，智飛生物尾盤有所回升，全天下跌約10.48%。

消息面上，10月26日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)發(fā)布關(guān)于公開征求《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》（以下簡稱《征求意見稿》）意見的通知。

(資料圖)

梳理《征求意見稿》可以發(fā)現(xiàn)，該指導(dǎo)原則梳理并總結(jié)了HPV疫苗申報(bào)和臨床試驗(yàn)中的常見問題，對境內(nèi)外HPV疫苗的臨床研究進(jìn)展和相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行了調(diào)研，指導(dǎo)原則先整體介紹了關(guān)于適應(yīng)癥、研發(fā)策略、適用人群的總體考慮，再按不同的臨床試驗(yàn)階段對設(shè)計(jì)和評價的關(guān)鍵要點(diǎn)分別進(jìn)行了闡述。

對此，有券商分析師對證券時報(bào)·e公司記者，征求意見稿或許會促進(jìn)國產(chǎn)9價HPV疫苗上市，但疫苗專家和臨床試驗(yàn)專家認(rèn)為，相關(guān)審評意見很難縮短9價HPV疫苗審批時間，短期內(nèi)很難改變目前的HPV疫苗市場格局。另有分析師指出，其實(shí)都是預(yù)期內(nèi)的，只是此次政策將明文落地，沒什么太大變化，和之前市場預(yù)期一樣。

針對上述征求意見稿，智飛生物相關(guān)人士對媒體表示，這個文件還是征求稿，目前對文件還沒有做具體分析，目前公司經(jīng)營一切正常。

當(dāng)日晚間，智飛生物還披露了2022年三季報(bào)，營收達(dá)到278.23億元，同比增長27.46%，繼續(xù)刷新歷史紀(jì)錄；凈利潤則同比回落33.28%，但依然達(dá)到56.07億元。據(jù)證券時報(bào)·e公司記者了解到，今年第三季度單季，剔除新冠疫苗影響后，原有業(yè)務(wù)為智飛生物貢獻(xiàn)超過凈利潤同比接近翻倍。

規(guī)范研發(fā)加快HPV疫苗上市

宮頸癌通常被稱為“沉默的殺手”，特別在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)國家貧窮地區(qū)，嚴(yán)重威脅女性的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，也是全球15歲至44歲女性中第二大高發(fā)癌癥。

HPV與宮頸癌具有直接的相關(guān)性，HPV疫苗是全球第一個用于預(yù)防腫瘤的疫苗，人類首次嘗試通過疫苗消滅一種癌癥。當(dāng)前由于宮頸癌病因明確，由高危型HPV感染引起；而且有很有效的HPV預(yù)防性疫苗；有非常成熟的篩查和治療方法，是完全可以預(yù)防的。

針對宮頸癌，2020年11月WHO提出加速全球消除子宮頸癌的戰(zhàn)略目標(biāo)，包括中國在內(nèi)的194個國家承諾在2030年前，為90%以上的9~14歲女孩接種HPV疫苗。目前，全球商業(yè)化的HPV疫苗主要有三類，即2價HPV疫苗、4價HPV疫苗及9價HPV疫苗。

近年來，HPV疫苗需求量激增，沃森生物(300142)、萬泰生物(603392)都在加碼對國產(chǎn)疫苗的研發(fā)之中，但需要面對的現(xiàn)實(shí)則是HPV疫苗研發(fā)周期長，研發(fā)成本高昂。

目前，國內(nèi)市場已上市的產(chǎn)品主要是從默沙東進(jìn)口的9價、4價疫苗，也有部分國產(chǎn)2價疫苗，現(xiàn)行建議的接種針劑數(shù)量都是3劑。我國的HPV疫苗市場主要由5款疫苗分羹，包括萬泰生物的馨可寧（2價）、英國葛蘭素史克的Cervarix（2價）、美國默沙東的Gardasil（4價）及Gardasil9（9價）。

作為默沙東HPV疫苗在中國大陸地區(qū)的獨(dú)家代理商，智飛生物與默沙東合作良好，而9價和4價HPV疫苗也讓雙方在業(yè)績上實(shí)現(xiàn)了顯著增長。

值得注意的是，默沙東HPV疫苗上市后更是一直處于“一針難求”的狀態(tài)，全國各地均需要預(yù)約施打，目前2價、4價的HPV疫苗同樣供不應(yīng)求。2022年智飛生物中報(bào)披露，今年1~6月期間，默沙東9價和4價HPV疫苗年批簽發(fā)量分別為929.88萬支和487.68萬支，同比增長幅度達(dá)到379.34%和60.1%。

10月26日，國家藥監(jiān)局藥審中心網(wǎng)站發(fā)布關(guān)于公開征求《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知，該指導(dǎo)原則適用于擬在中國上市注冊、以HPV主要衣殼蛋白L1組裝為病毒樣顆粒（VLP）的預(yù)防性疫苗。

為指導(dǎo)疫苗企業(yè)規(guī)范研發(fā)，加快相關(guān)產(chǎn)品的上市，該指導(dǎo)原則特別提出迭代疫苗可接受病毒性終點(diǎn)申報(bào)上市：“若上一代疫苗采用公認(rèn)的組織病理學(xué)終點(diǎn)完成保護(hù)效力試驗(yàn)，經(jīng)評估符合要求的迭代疫苗可接受以病毒學(xué)終點(diǎn)12個月PI（PI12）提前申報(bào)上市，以縮短獲批上市時間?！?/p>

針對最新征求意見稿，上述券商分析師表示，在審評終點(diǎn)方面，過去的要求主要是達(dá)到癌情病變二級以上(CIN2)組織病理學(xué)改變病例為主要研究終點(diǎn)。根據(jù)新發(fā)布的指導(dǎo)原則，今后迭代疫苗可以用12個月的持續(xù)感染（PI12）來做替代指標(biāo)，也可以以發(fā)病數(shù)作為終點(diǎn)指標(biāo)，哪個指標(biāo)先到都可以申報(bào)上市。

難縮短9價HPV疫苗臨床時間

如此來看，是否意味著，今后迭代疫苗的上市時間有望大幅縮短？

大幅縮短上市時間并不一定。有疫苗研究領(lǐng)域?qū)＜艺J(rèn)為，根據(jù)指導(dǎo)原則，一個病例要連續(xù)三次以上檢出相同型別HPV核酸陽性才符合PI12替代終點(diǎn)的定義。但這個隨訪難度很大，要抓住這么多病例，最后的隨訪時間可能跟原來指標(biāo)差不多，提前不了多少。持續(xù)感染率需要定期在女性敏感部位采集上皮細(xì)胞，是否有足夠的受試者愿意配合有不確定性。

另一位券商分析師對證券時報(bào)·e公司記者表示，征求意見稿出爐后，很多人猛然一看覺得這就是利空某疫苗龍頭企業(yè)，但實(shí)際情況并沒有那么夸張和悲觀。

該分析師指出，在已上市2價HPV的國產(chǎn)企業(yè)中，9價已做臨床的企業(yè)符合之前市場預(yù)期，最早2025年左右可上市；但今年剛開始做9價臨床的企業(yè)估計(jì)要2026~2027年才能上市，因?yàn)槌掷m(xù)感染觀察也需要時間；對于2價未上市、進(jìn)展頭部的國產(chǎn)企業(yè)，隨著政策落地，需要觀察CIN1/2，估計(jì)2026~2027年可能上市，其實(shí)不會差很多，因?yàn)槌掷m(xù)感染終點(diǎn)也不像大家以為那么好做，受試者采樣依從性一般。

從現(xiàn)實(shí)層面來看，HPV進(jìn)口企業(yè)邊際變好，未來幾年內(nèi)國內(nèi)9價HPV疫苗市場或仍將由智飛生物和默沙東占據(jù)主導(dǎo)地位。根據(jù)此前藥審中心的規(guī)定，業(yè)內(nèi)普遍預(yù)計(jì)三期臨床中的9價HPV疫苗將在2025年后上市，但現(xiàn)在疫情下腫瘤臨床隨訪都受了影響。其實(shí)，2025年最早也就另一家已上市的國產(chǎn)2價企業(yè)能上市，其他競爭對手進(jìn)入市場是推遲的。

據(jù)粗略統(tǒng)計(jì)，目前博唯生物、萬泰生物、康樂衛(wèi)士、瑞科生物的4款9價HPV疫苗已處于三期臨床，中生生物和成都所合作的11價HPV疫苗、神州細(xì)胞的14價HPV疫苗均處于二期臨床，萬泰生物與康樂衛(wèi)士合作的15價HPV疫苗處于一期臨床。

目前，萬泰生物和沃森生物已有2價HPV疫苗產(chǎn)品上市，兩家公司的9價HPV疫苗屬于迭代產(chǎn)品，有望以替代終點(diǎn)申報(bào)上市。但根據(jù)疫苗專家的看法，兩家公司的9價HPV疫苗通過替代終點(diǎn)實(shí)現(xiàn)“彎道超車”，加快上市的難度很大。目前，HPV疫苗臨床指導(dǎo)意見還在征求意見中，是否能真正推行還存在不確定性。即使推行，短期內(nèi)或許也很難改變目前的市場格局。

總體來看，我國目前的HPV疫苗供應(yīng)仍然存在較大缺口。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，HPV疫苗在我國的接種率整體較低（不到1%）；如果計(jì)入HPV疫苗接種率的預(yù)期增長，預(yù)計(jì)到2050年，我國仍將有2.34億名9至45歲的女性未接種HPV疫苗。2022年8月30日，默沙東宣布9價HPV擴(kuò)齡到9~45歲，有助于9價HPV疫苗進(jìn)一步放量。

第三季原有主業(yè)凈利同比翻倍

10月27日晚間，智飛生物還發(fā)布了2022年三季報(bào)，今年1~9月期間，智飛生物實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入278.23億元，同比增長27.46%；實(shí)現(xiàn)凈利潤56.07億元，同比下降33.28%。

需要指出的是，但看這份同比業(yè)績并不能全面體現(xiàn)出智飛生物的經(jīng)營狀況，因?yàn)?021年全國大規(guī)模接種新冠疫苗，帶動了相關(guān)上市公司業(yè)績的陡然提升。

剔除新冠疫苗帶來的業(yè)績增量后，智飛生物旗下常規(guī)產(chǎn)品業(yè)務(wù)增長依然強(qiáng)勁，2022上半年扣除新冠疫苗的自主產(chǎn)品營業(yè)收入為9.2億元，比上年同期增長25.95%。自2010年上市以來，智飛生物自主產(chǎn)品累計(jì)收入已超184億元。

據(jù)證券時報(bào)·e公司記者了解到，今年第三季度單季，原有業(yè)務(wù)為智飛生物貢獻(xiàn)超過18億元凈利潤，而去年同期則不到10億元，即剔除新冠疫苗后，其原有主業(yè)凈利同比增長接近翻倍。

據(jù)三季報(bào)顯示，報(bào)告期內(nèi)，智飛生物主要自主產(chǎn)品ACYW135多糖疫苗批簽發(fā)269萬支，AC結(jié)合疫苗批簽發(fā)436萬支，AC多糖疫苗批簽發(fā)107萬支。此外，智飛生物主要代理產(chǎn)品的批簽發(fā)量增幅明顯，4價HPV疫苗批簽發(fā)1181萬支，同比增長158%；9價HPV疫苗批簽發(fā)1228萬支，同比增長128%，其他代理產(chǎn)品5價輪狀病毒疫苗批簽發(fā)622萬支，23價肺炎疫苗批簽發(fā)102萬支。

上述券商分析師對證券時報(bào)·e公司記者表示，資本市場以前看智飛生物，主要是基于對HPV疫苗給出的市場預(yù)期，其實(shí)這部分投資者大多數(shù)已經(jīng)兌現(xiàn)收益?，F(xiàn)階段，資本市場再看智飛生物，主要看的是對未來上市公司自研產(chǎn)品的預(yù)期，智飛生物在自研產(chǎn)品的研發(fā)和儲備方面頗有看點(diǎn)，尤其是在結(jié)核病領(lǐng)域。

近日，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了最新的結(jié)核?。═B）綜合指南和結(jié)核感染診斷檢測操作手冊，全球三款新型基于結(jié)核分枝桿菌抗原皮膚試驗(yàn)（TBST）產(chǎn)品被推薦用于診斷結(jié)核感染。

證券時報(bào)·e公司記者了解到，智飛生物全資子公司安徽智飛龍科馬研發(fā)的重組結(jié)核桿菌融合蛋白（EC，中國境內(nèi)商品名稱為宜卡®），成為國內(nèi)唯一入選評估的結(jié)核特異性抗原結(jié)核感染篩查試劑，也被世衛(wèi)組織列為推薦產(chǎn)品。目前，這種新的結(jié)核感染檢測方法已被世界衛(wèi)生組織評估，被認(rèn)為是準(zhǔn)確、可接受、可行和具有成本效益的。

早在兩年前，宜卡®已經(jīng)正式上市，這是智飛布局結(jié)核病防治矩陣中首個Ⅰ類新藥。據(jù)悉，宜卡項(xiàng)目2009年開始立項(xiàng)，2013年、2015年和2018年分別完成I期、II期、III期臨床。最終，智飛生物于2020年4月28日收到國家藥監(jiān)局頒發(fā)的藥品注冊批件和藥品批準(zhǔn)文號，宜卡®成為近百年來全球第一款用于結(jié)核病診斷、結(jié)核桿菌感染診斷的生物制品。

根據(jù)智飛生物介紹，宜卡®適用于結(jié)核桿菌感染診斷，皮試結(jié)果不受卡介苗（BCG）接種的影響，也可用于輔助結(jié)核病的臨床診斷。同時，宜卡®使用不受實(shí)驗(yàn)室條件的限制，無論在“三甲醫(yī)院”、鄉(xiāng)村診所均可使用；根據(jù)公司現(xiàn)階段車間設(shè)計(jì)產(chǎn)能，可實(shí)現(xiàn)年產(chǎn)3000萬人份的生產(chǎn)規(guī)模。

此外，由智飛生物旗下安徽智飛龍科馬研產(chǎn)的注射用母牛分枝桿菌（微卡®）已于2021年6月獲批，這是我國自主研發(fā)的唯一一個批準(zhǔn)上市的作為結(jié)核潛伏感染免疫預(yù)防性治療的生物制品。據(jù)悉，微卡®適用于15～65歲結(jié)核分枝桿菌潛伏感染人群，預(yù)防潛伏感染人群發(fā)生肺結(jié)核疾病。

此前，中國防癆協(xié)會副理事長兼秘書長成詩明表示，該藥品經(jīng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究，預(yù)防結(jié)核潛伏感染人群發(fā)生肺結(jié)核，具有安全性好、保護(hù)效果穩(wěn)定、療程短等優(yōu)勢。全療程注射6次，依從性高，為我國結(jié)核潛伏感染人群預(yù)防性治療提供了的一個全新的方法，值得推廣應(yīng)用。