出品 | 虎嗅醫(yī)療組

(資料圖片)

作者 | 陳廣晶

8月30日，國(guó)家藥監(jiān)局宣布，默沙東的HPV九價(jià)疫苗（全稱：九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗）適用年齡，從原來的16至26歲擴(kuò)大到9至45歲。

這個(gè)消息迅速在各大社交平臺(tái)刷屏。

至少表面上看，臨近26歲還沒“上岸”（指已完成全程接種）的女孩們，可以稍微松一口氣了。

HPV疫苗，也稱為宮頸癌疫苗，是目前唯一可以預(yù)防癌癥的疫苗，九價(jià)疫苗保護(hù)范圍最廣，但是接種預(yù)約的“中簽率”極低，成了令女孩們憤怒又焦慮的心病。

“我的子宮現(xiàn)在都打上年齡標(biāo)簽了？超過26歲就不配嗎？”有還未“上岸”、深陷焦慮的女孩向虎嗅吐槽。也有很多女孩為了能在26歲前“上岸”，寧愿付出比原價(jià)高出一倍的代價(jià)。

由此衍生出的秒殺、團(tuán)購(gòu)、捆綁銷售、“黃?！钡官u等，都成了這場(chǎng)瘋搶疫苗大戰(zhàn)的佐證。

究其根源，都與HPV九價(jià)疫苗26歲的適宜接種年齡限制相關(guān)。

想當(dāng)初，因?yàn)橼s上了藥審制度改革的東風(fēng)，HPV九價(jià)疫苗進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)堪稱“神速”。2018年4月20日企業(yè)提交申請(qǐng)，28日就獲有條件批準(zhǔn)上市了，用時(shí)僅僅8天，是上市最快的藥品。

只是，令人們沒有想到的是，此后它用了4年零4個(gè)月的時(shí)間，才將適用人群范圍擴(kuò)展到與國(guó)際同步的“9至45歲”。擴(kuò)齡為何姍姍來遲？這次擴(kuò)齡背后的動(dòng)力又來自何處？

為什么才擴(kuò)齡？

HPV九價(jià)疫苗適宜接種范圍為16歲到26歲，這個(gè)年齡設(shè)定最初來自藥監(jiān)部門。

根據(jù)一份公開的技術(shù)審評(píng)報(bào)告，該產(chǎn)品能夠在8天內(nèi)獲有條件批準(zhǔn)上市，主要是基于境外臨床數(shù)據(jù)。

在中國(guó)申報(bào)上市前，默沙東已經(jīng)在非中國(guó)大陸地區(qū)開展了7項(xiàng)臨床研究，有12583名9到26歲女性接種了九價(jià)疫苗。其中東亞人群分組中有624名16到26歲女性和198名9到15歲女性，主要來自中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣、日本和韓國(guó)。

中國(guó)藥監(jiān)部門認(rèn)為，其中低年齡東亞人群，尤其中國(guó)人群樣本量少、證據(jù)不足，同時(shí)結(jié)合“我國(guó)女性性生活較西方國(guó)家偏晚”和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)等考慮，將適用人群暫定為16到26歲人群。

同時(shí)，藥監(jiān)部門也對(duì)企業(yè)提出了一系列繼續(xù)研究的要求，其中就包括“應(yīng)在更大規(guī)模的人群臨床試驗(yàn)中考察其保護(hù)效力和免疫原性，并進(jìn)行更系統(tǒng)的安全性觀察 ”等。這也是擴(kuò)大適用人群的基礎(chǔ)。

據(jù)陜西省腫瘤醫(yī)院婦瘤科主治醫(yī)師吳濤年初接受中新經(jīng)緯采訪時(shí)所說，上市第二年（2019年），默沙東已經(jīng)在中國(guó)啟動(dòng)了擴(kuò)齡的三期試驗(yàn)。但是，觀察期要5年，原本預(yù)計(jì)最早得到2024年才能擴(kuò)齡到45歲。

除了必經(jīng)的試驗(yàn)程序需要耗時(shí)數(shù)年，實(shí)際上，在醫(yī)藥市場(chǎng)上，適應(yīng)癥的范圍，給藥方式的改變等，從來都不是單純的科學(xué)問題。

比如，今年4月份世界衛(wèi)生組織（SAGE）評(píng)估認(rèn)為：“單針HPV疫苗就可以提供可靠的保護(hù)，與兩劑或三劑方案的效果相當(dāng)”。這個(gè)消息令A(yù)股的智飛生物、萬泰生物、沃森生物兩家當(dāng)天就蒸發(fā)了近500億元市值。默沙東也緊急出面澄清，指出SAGE援引文獻(xiàn)觀察時(shí)間過短，并表示正在進(jìn)行相關(guān)研究。

毫無疑問，減少接種劑次會(huì)改變相關(guān)企業(yè)的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)邏輯，也會(huì)影響市場(chǎng)增長(zhǎng)，要想改變，除了需要經(jīng)過更多的研究，也免不了市場(chǎng)各方的一番艱難博弈和較量。

同樣的，HPV疫苗適用年齡的設(shè)定，以及供應(yīng)常年短缺的現(xiàn)象，背后的核心問題，應(yīng)該還是商業(yè)利益博弈與平衡的結(jié)果。

默沙東目前是全球唯一的HPV九價(jià)疫苗供應(yīng)商，為全球70多個(gè)國(guó)家和地區(qū)供貨，能分給哪個(gè)國(guó)家多少，市場(chǎng)表現(xiàn)無疑是重要的考量。

對(duì)于大多數(shù)跨國(guó)藥企來說，中國(guó)市場(chǎng)雖然是充滿想象力的新興市場(chǎng)，但是份額遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上歐美。以默沙東為例，該公司2018年中國(guó)區(qū)營(yíng)收是約10億美元，后來在HPV疫苗、K藥等產(chǎn)品的拉動(dòng)下快速增長(zhǎng)，到2021年增至42.62億美元，也剛到全球營(yíng)收的10%。

在此基礎(chǔ)上，早期中國(guó)分得的九價(jià)疫苗量確實(shí)也是非常少的。根據(jù)默沙東在中國(guó)的獨(dú)家代理商智飛生物的年報(bào)，2018年至2020年3年間，HPV九價(jià)疫苗批簽發(fā)量分別是121.61萬支 、332.4萬支、506.6萬支。

這個(gè)邏輯也適用于臨床試驗(yàn)的推動(dòng)。臨床試驗(yàn)都是需要投入的。據(jù)疫苗專家陶黎納接受中新經(jīng)緯采訪所說，疫苗的三期試驗(yàn)中，樣本量大、投入大，觀察時(shí)間短，樣本量小，觀察時(shí)間就會(huì)長(zhǎng)。

弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)HPV疫苗市場(chǎng)規(guī)模135.6億元，2017年2020年間年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到143.4%，到2030年預(yù)計(jì)將逼近700億元。中國(guó)市場(chǎng)的發(fā)展速度，也是超乎默沙東最初想象的。如果說2019年默沙東啟動(dòng)的研究需要5年觀察期，而現(xiàn)在其實(shí)“提前”擴(kuò)齡了，之所以“提前”，應(yīng)該是默沙東提升對(duì)中國(guó)市場(chǎng)重視程度、加大了試驗(yàn)投入有關(guān)。

“擴(kuò)齡“緩解默沙東業(yè)績(jī)壓力？

2022年上半年，默沙東中國(guó)的營(yíng)收24.68億美元，同比增長(zhǎng)51%，在一眾受藥品集采重挫的跨國(guó)藥企中表現(xiàn)異常亮眼。

然而從全球市場(chǎng)情況看，默沙東的業(yè)績(jī)壓力不小。

一方面默沙東在全球抗疫中錯(cuò)失了新冠疫苗，新冠小分子特效藥也漸漸落后于輝瑞的Paxlovid，另一方面手里的“準(zhǔn)藥王”K藥（PD-1抑制劑）身處最卷的賽道，新適應(yīng)癥開發(fā)頻頻受挫，又面臨專利即將在2023年到期的問題。

總之，他們急需新的潛力產(chǎn)品。也正因?yàn)榇?，近年來默沙東也在ADC、核酸藥物等熱門領(lǐng)域頻繁布局。

而在化藥、生物制藥激烈競(jìng)爭(zhēng)之外，處于壟斷地位的疫苗業(yè)務(wù)，特別是自費(fèi)的二類疫苗業(yè)務(wù)的賺錢勢(shì)頭越來越強(qiáng)勁。

從默沙東年報(bào)看，的HPV疫苗，包括四價(jià)疫苗“佳達(dá)修”和九價(jià)疫苗“佳達(dá)修-9的銷售額僅次于K藥位居第二位，2021年收入達(dá)到57億美元的新高，同比增幅44%，遠(yuǎn)超其他產(chǎn)品。2020年以后，在美國(guó)HPV疫苗接種率趨于穩(wěn)定的情況下，包括中國(guó)在內(nèi)的快速增長(zhǎng)的“國(guó)外”市場(chǎng)變得越來越重要了。

2021年默沙東主要藥品以及動(dòng)物保健產(chǎn)品的銷售情況。

來自：默沙東2021年第四季度及全年財(cái)務(wù)報(bào)告。

可以說，中國(guó)的HPV疫苗業(yè)務(wù)，已經(jīng)成了默沙東重要的“發(fā)動(dòng)機(jī)”。

HPV疫苗在中國(guó)的亮眼表現(xiàn)，默沙東在其財(cái)報(bào)中也頻繁提到。“中國(guó)是默沙東重要市場(chǎng)?！?/strong>默沙東中國(guó)回應(yīng)虎嗅時(shí)又一次強(qiáng)調(diào)。

在此基礎(chǔ)上，2022年上半年，九價(jià)疫苗在中國(guó)批簽發(fā)的量接近930萬支，幾乎達(dá)到前一年全年的量，同比增長(zhǎng)約400%，遠(yuǎn)高于全球產(chǎn)能的增幅；四價(jià)疫苗供應(yīng)量也同比增加了90%。

同時(shí)，默沙東也正在中國(guó)境內(nèi)不同年齡的女性及男性人群中開展多項(xiàng)HPV疫苗接種免疫程序臨床研究，在大量基于人群的真實(shí)世界研究基礎(chǔ)上，希望可以用科學(xué)證據(jù)，“幫助更多人群盡早受益于HPV疫苗”。

這意味著，擴(kuò)齡以后，HPV九價(jià)疫苗還將向適齡男性群體滲透，屆時(shí)該產(chǎn)品在中國(guó)將持續(xù)放量，默沙東在中國(guó)市場(chǎng)的收入也將持續(xù)增加。

這也將挽救默沙東在中國(guó)的“老搭檔”智飛生物。

今年上半年，智飛生物開始增收不增利——HPV九價(jià)疫苗的批簽發(fā)量激增了379%，但是智飛生物的營(yíng)收只漲了不到40%，凈利潤(rùn)竟然大跌了三成。從具體明細(xì)看，該公司代理產(chǎn)品的毛利率已經(jīng)從2019年的34.41%，壓縮到了28.28%。

此前，因?yàn)闃I(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)過分依賴HPV疫苗、實(shí)控人減持等原因，智飛生物股價(jià)也在下跌，一度跌到了86元/股的低點(diǎn)，相比去年巔峰時(shí)期的230元/股，已經(jīng)跌去大半，3000多億市值也蒸發(fā)掉了近2000億元。

此次九價(jià)疫苗擴(kuò)齡后，這家企業(yè)也面臨新的發(fā)展機(jī)遇，可以暫時(shí)松一口氣了。

輪到萬泰們睡不著了

HPV九價(jià)疫苗佳達(dá)修-9此時(shí)擴(kuò)齡背后，也有中國(guó)疫苗市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境改變帶來的壓力影響。

疫苗是一個(gè)相對(duì)壟斷的市場(chǎng)。默沙東、GSK、賽諾菲、輝瑞被稱為疫苗界的“四大天王”，把持著全球大部分的市場(chǎng)份額。

但是在中國(guó)，他們面臨著來自本土疫苗的有力競(jìng)爭(zhēng)。

以HPV疫苗為例。目前全球上市的HPV疫苗只有5種，除了GSK的二價(jià)疫苗希瑞適，默沙東的四價(jià)和九價(jià)疫苗佳達(dá)修/佳達(dá)修-9，就是中國(guó)國(guó)產(chǎn)的兩款——萬泰生物和沃森生物的二價(jià)疫苗，馨可寧和沃澤惠。

相比進(jìn)口產(chǎn)品580元/針的定價(jià)，國(guó)產(chǎn)疫苗也只有200-400元/針。同時(shí)在中國(guó)的產(chǎn)能也更加充足。借中國(guó)多地免費(fèi)為14歲以下女孩接種疫苗的大勢(shì)，國(guó)產(chǎn)疫苗已經(jīng)對(duì)進(jìn)口疫苗形成了圍剿之勢(shì)。

自從2019年萬泰生物的馨可寧獲批，GSK二價(jià)疫苗批簽發(fā)量大幅下降——2020年已經(jīng)降到了68.97萬支，相比上市之初降幅超過67%。

2021年，GSK絕地反擊，疫苗批簽發(fā)量增至283萬支，同比增長(zhǎng)310%，結(jié)果馨可寧批簽發(fā)量增至1000萬劑，同比增長(zhǎng)306%。整體供應(yīng)量提高了110%。

2022年，沃森生物的沃澤惠也加入了戰(zhàn)局，2個(gè)月就貢獻(xiàn)超過88萬劑?？梢哉f，國(guó)產(chǎn)疫苗的加入，在大幅提高疫苗可及性的同時(shí)，也在加劇市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，給跨國(guó)藥企施加了壓力。

如今戰(zhàn)火也正燒向九價(jià)疫苗市場(chǎng)。據(jù)證券時(shí)報(bào)統(tǒng)計(jì)，至少有16個(gè)國(guó)產(chǎn)HPV疫苗在研。其中，萬泰生物、瑞科生物、博唯生物、康樂衛(wèi)士等企業(yè)的九價(jià)疫苗已經(jīng)進(jìn)入了三期臨床。預(yù)計(jì)未來2到6年內(nèi)就會(huì)有產(chǎn)品陸續(xù)獲批。

這種情況下，如果默沙東不及時(shí)采取行動(dòng)，也會(huì)很快陷入被動(dòng)。

而經(jīng)過此次默沙東九價(jià)疫苗擴(kuò)齡，形勢(shì)已經(jīng)發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。

國(guó)產(chǎn)疫苗未上市的2到6年，也成了默沙東攻城略地的“窗口期”。

根據(jù)默沙東中國(guó)給虎嗅的回應(yīng)，默沙東近年投入了10億美元提高已有HPV疫苗生產(chǎn)設(shè)施的產(chǎn)能，并新建了生產(chǎn)設(shè)施。2017年到2020年向全球供應(yīng)量已經(jīng)增長(zhǎng)了近一倍，預(yù)計(jì)2020年到2023年，全球供應(yīng)量還能再增長(zhǎng)一倍。

該公司對(duì)中國(guó)市場(chǎng)供應(yīng)九價(jià)疫苗的力度也在持續(xù)加強(qiáng)。

在“高價(jià)”疫苗替代“低價(jià)”疫苗的大趨勢(shì)之下，默沙東HPV九價(jià)疫苗將迅速向低年齡人群和適齡男性群體滲透。

這既可以持續(xù)提高默沙東在中國(guó)區(qū)的收入，也會(huì)將HPV疫苗的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)從存量之爭(zhēng)轉(zhuǎn)向增量之爭(zhēng)，留下的市場(chǎng)空間將越來越小。

如此一來，不僅國(guó)產(chǎn)HPV九價(jià)疫苗上市后將面臨更大的競(jìng)爭(zhēng)壓力，已經(jīng)上市的二價(jià)疫苗也將受到擠壓。本土企業(yè)如果不能盡快拿出九價(jià)疫苗，可能連二價(jià)疫苗的空間也會(huì)壓縮。

從這個(gè)意義上講，留給萬泰生物們的時(shí)間不多了。

事實(shí)上，在中國(guó)，隨著生物藥、仿制藥市場(chǎng)在集采、醫(yī)保談判等政策倒逼下逐漸萎縮，以及衛(wèi)生工作重點(diǎn)從治已病向大健康、疾病預(yù)防方向轉(zhuǎn)變，疫苗，特別是自費(fèi)的二類疫苗市場(chǎng)分量已經(jīng)越來越重。

2021年底，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物首席科學(xué)家、副總裁張?jiān)茲邮苤行戮W(wǎng)采訪時(shí)曾指出，作為轉(zhuǎn)折二類疫苗的總體使用水平已經(jīng)超過了一類疫苗，在市場(chǎng)上的占比達(dá)到了51%左右。

另?yè)?jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，中國(guó)二類疫苗總規(guī)模將達(dá)到2500億元。除了默沙東的HPV疫苗，GSK帶狀皰疹疫苗、輝瑞的13價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗等“明星”產(chǎn)品也都面臨國(guó)產(chǎn)競(jìng)品的暗中角力。

無論誰能在這些“掰手腕”的競(jìng)賽中勝出，都是中國(guó)人疫苗自由的希望。